A Arquitetura da Verdade: Engenharia de Dados e Harmonização de Biomarcadores na Medicina de Precisão

No ecossistema da Kóre Labs , a subjetividade é obsoleta. A diferença entre dados e uma decisão clínica reside na interoperabilidade semântica . Esta documentação técnica detalha a infraestrutura necessária para eliminar silos de dados e permitir que a ciência rigorosa dite o protocolo de otimização.

1. Arquitetura de interoperabilidade em informática em saúde

Construir um banco de dados mestre para os 150 biomarcadores clínicos mais comuns não é uma mera tarefa de catalogação; constitui um desafio crítico de engenharia ontológica para a integridade dos sistemas de saúde modernos. Como Engenheiro Sênior de Informática em Saúde, a premissa fundamental deste projeto é a interoperabilidade semântica . Em um ecossistema onde os Registros Eletrônicos de Saúde (RES) precisam se comunicar com os Sistemas de Gerenciamento de Dados de Ensaios Clínicos (SGDC) e repositórios de Big Data para pesquisa populacional, a ambiguidade na definição de um analito é inaceitável. Um valor numérico carece de significado clínico sem a definição rigorosa de quatro dimensões: o componente (analito), o sistema (matriz biológica), o método analítico e a unidade de medida padronizada.

Uma análise minuciosa dos padrões atuais revela que a fragmentação de dados continua sendo o principal obstáculo para a medicina de precisão. Por exemplo, a coexistência de unidades gravimétricas (mg/dL) e molares (mmol/L) para glicose, ou a variabilidade na calibração da creatinina (rastreável ao IDMS versus o método tradicional de Jaffe), cria "silos de dados" que impedem a análise longitudinal.^¹ Esta especificação técnica estabelece uma "Fonte Única da Verdade" alinhada com as regulamentações da FDA para apresentação de dados clínicos e com os padrões globais HL7 FHIR.

1.1 O paradigma LOINC como estrutura de suporte

O padrão LOINC (Logical Observation Identifiers Names and Codes) fornece a taxonomia necessária para desambiguar observações laboratoriais. Ao contrário dos códigos de faturamento (CPTs), que descrevem um serviço, o LOINC descreve a observação científica. Para este banco de dados principal, selecionamos códigos que maximizam a interoperabilidade, priorizando códigos "sem método" quando a técnica analítica não altera significativamente o intervalo de referência clínico, mas especificando métodos quando isso é crítico (como no caso da testosterona por espectrometria de massa ou dímero-D) ^.²

A estrutura de cada entrada em nosso banco de dados deve validar seis eixos semânticos:

1. Componente: O analito (ex.: Glicose ).

2. Propriedade: A grandeza física (ex.: MCnc para concentração de massa vs. SCnc para concentração de substância).

3. Tempo: O momento da captura (por exemplo, Pt para ponto no tempo).

4. Sistema: A amostra (ex.: Ser/Plas ).

5. Escala: O tipo de resultado ( Qn quantitativo).

6. Método: (Opcional, mas essencial em casos específicos).

1.2 Sintaxe Computacional UCUM e Validação CDISC

Para garantir que os dados sejam computáveis, rejeitamos o uso de sequências de texto ambíguas para unidades. Adotamos estritamente o Código Unificado para Unidades de Medida (UCUM). Por exemplo, "Unidades Internacionais" são codificadas como [iU] , evitando confusão com unidades arbitrárias de atividade enzimática. ⁴

Simultaneamente, para atender aos requisitos regulatórios da FDA em ensaios clínicos, cada biomarcador é mapeado para o Modelo de Tabulação de Dados do Estudo (SDTM) do CDISC. Isso envolve a atribuição de um código LBTESTCD (Código de Teste Laboratorial) e um nome LBTEST (Nome do Teste) padronizados a cada teste, garantindo que um resultado clínico possa transitar perfeitamente do atendimento hospitalar para um dossiê de aprovação regulatória.^⁴

2. Química Clínica e Metabólica: O Núcleo do Diagnóstico

O Painel Metabólico Abrangente (CMP) representa o maior volume de transações em laboratórios clínicos globais. A harmonização desses analitos é uma prioridade devido ao seu uso em algoritmos de decisão críticos, como a titulação de dose em casos de insuficiência renal ou o manejo de crises hiperglicêmicas.

2.1 Metabolismo de Carboidratos: Glicose e HbA1c

A medição da glicose apresenta desafios particulares devido à dualidade das unidades e ao estado fisiológico do paciente. No contexto da América Latina (LATAM), é crucial distinguir entre "glicemia de jejum" e "glicemia aleatória", mesmo que o analito químico seja idêntico.

Glicose (soro/plasma)

O banco de dados prioriza o código LOINC genérico para uso hospitalar de rotina, que engloba os métodos de hexocinase e glicose oxidase. É imprescindível observar que a glicemia capilar (POC) produz valores aproximadamente 10–15% menores que a glicemia plasmática devido ao deslocamento de volume dos glóbulos vermelhos e, portanto, requer um código LOINC diferente.¹

• LOINC primário: 2345-7 (Glicose [Massa/volume] no soro ou plasma).

• Mapeamento CDISC: LBTESTCD = GLUC , LBTEST = Glucose .

• Fator de conversão: A relação entre as unidades convencionais (mg/dL) usadas nos EUA e no México e as unidades SI (mmol/L) usadas no Canadá e na Europa é derivada do peso molecular da glicose ( C6H12O6 , 180,16 g/mol).

  • Fórmula: $Valor_{mg/dL} \times 0,0555 = Valor_{mmol/L}$ . ⁶

• Contexto LATAM: Sinônimos comuns incluem "Glicemia", "Glicose Basal" (em jejum, LOINC 1558-6). ⁸

Hemoglobina glicada (HbA1c)

A padronização da HbA1c tem sido objeto de um esforço global massivo entre o Programa Nacional de Padronização da Glicohemoglobina (NGSP) e a Federação Internacional de Química Clínica (IFCC). O banco de dados deve ser compatível com ambas as unidades devido à transição global incompleta.

• LOINC (NGSP - %): 4548-4 (Hemoglobina A1c/Hemoglobina total no sangue).

• LOINC (IFCC - mmol/mol): 59261-8 (Hemoglobina A1c/Hemoglobina total [moles/mol] no sangue).

• Lógica de conversão: Ao contrário de outros analitos, a razão não é um simples fator multiplicativo, mas uma equação mestra derivada da comparação de métodos de referência 9:

  $$IFCC_{mmol/mol} = (10,93 \times NGSP_{\%} ) - 23,50$$
  $$NGSP_{\%} = (0,09148 \times IFCC_{mmol/mol}) + 2,152$$

• Implicação clínica: Um valor de 7,0% (NGSP) é equivalente a 53 mmol/mol (IFCC). A confusão entre essas escalas pode levar a erros terapêuticos graves no tratamento do diabetes.

2.2 Função Renal: O Desafio da Rastreabilidade

Creatinina

A creatinina é o biomarcador fundamental para estimar a taxa de filtração glomerular (TFGe). O banco de dados principal deve incluir metadados sobre se o ensaio é rastreável à espectrometria de massa por diluição isotópica (IDMS), pois isso altera a equação de TFGe aplicável (MDRD vs. CKD-EPI).¹¹

• LOINC primário: 2160-0 (Creatinina [Massa/volume] no soro ou plasma).

• Unidades e conversão:

  • Convencional: mg/dL.

  • SE: $\mu$ mol/L (UCUM: umol/L ).

  • Fator: $mg/dL \times 88,4 = \mu mol/L$ . ⁶

  • Justificativa: O fator é derivado do peso molecular da creatinina (113,12 g/mol).

Nitrogênio ureico no sangue (BUN) vs. ureia

Existe uma dicotomia geográfica significativa: os EUA e partes da América Latina reportam o teor de nitrogênio (BUN), enquanto a Europa reporta a molécula de ureia inteira.

• PÃO DE LOMBO: 3094-0.

• LOINC Ureia: 3093-2.

• Conversão crítica:

  • De BUN (mg/dL) para ureia (mmol/L): Multiplique por 0,357. ⁶

  • De BUN (mg/dL) para ureia (mg/dL): Multiplique por 2,14 (relação de peso molecular 60/28).

  • Estratégia de dados: Armazenar como BUN para compatibilidade com os padrões norte-americanos, mas calcular automaticamente a ureia para interfaces internacionais.

2.3 Eletrólitos e Homeostase

Os eletrólitos oferecem uma vantagem na harmonização: para íons monovalentes ( Na+ , K+ , Cl- ), as unidades mEq/L e mmol/L são numericamente idênticas. No entanto, a sintaxe UCUM deve ser rigorosa.

Cálcio (Total)

O cálcio é divalente, o que introduz fatores de conversão complexos entre unidades de massa e molares.

• LOINC: 17861-6 (Cálcio [Massa/volume] no soro ou plasma).

• Conversão: mg/dL × 0,25 = mmol/L . ⁶

  • Informação importante: A massa atômica do cálcio é 40,078 g/mol. A conversão exata é $10 / 40,078 = 0,2495 , arredondado para 0,25.

2.4 Tabela Mestra de Química Clínica (Excerto)

Esta tabela resume os parâmetros essenciais para a implementação de recursos SQL ou FHIR em bancos de dados relacionais.

3. Hematologia: Complexidade Celular e Morfológica

O hemograma completo (CBC) ou "hematologia" no México ^¹⁶ apresenta desafios únicos devido à combinação de contagens absolutas, porcentagens e parâmetros calculados. A arquitetura do banco de dados deve distinguir claramente entre métodos automatizados e manuais, priorizando os métodos automatizados devido à sua prevalência (>95%).

3.1 Contagem de células e unidades

O padrão LOINC e UCUM para contagem de células evoluiu. A notação tradicional de "milhares por microlitro" ( 10^3/µL ) é funcionalmente equivalente à unidade SI "Giga por litro" ( 10^9/L ).

• Leucócitos (WBC): LOINC 6690-2 (Leucócitos [#/volume] no sangue por contagem automatizada).

  • Mapeamento CDISC: LBTESTCD = WBC .

• Eritrócitos (RBC): LOINC 789-8 (Eritrócitos [#/volume] no sangue por contagem automatizada).

  • Unidade: $10^6/\mu L$ ou $10^{12}/L$ (Tera/L). Fator 1,0.

• Placas: LOINC 777-3.

  • Nota importante: Em casos de trombocitopenia grave ou aglutinação por EDTA, são utilizadas contagens manuais ou por citrato, o que requer códigos LOINC alternativos para evitar a corrupção do banco de dados histórico.

3.2 A Série dos Glóbulos Vermelhos: Hemoglobina e Hematócrito

• Hemoglobina: LOINC 718-7.

  • Conversão: $g/dL \times 10 = g/L$ . ⁶ Esta conversão é padrão nos países da Commonwealth e nos sistemas hospitalares europeus.

• Hematócrito: LOINC 4544-3.

  • Natureza: Fração de volume.

  • Conversão: % × 0,01 = L/L (fração decimal).

3.3 Diferencial de Leucócitos: Absoluto vs. Relativo

Uma tendência clara na informática em saúde é a priorização da contagem absoluta em detrimento da porcentagem relativa. Clinicamente, a neutropenia é definida pelo número absoluto de neutrófilos, não pela sua porcentagem. O banco de dados deve conter ambos os valores, mas priorizar a contagem absoluta para as regras de apoio à decisão clínica (CDS).

3.4 Coagulação e o Risco das Unidades

No painel de coagulação, a maior ameaça à integridade dos dados reside no dímero-D . Existem duas unidades de medida não intercambiáveis: Unidades de Dímero-D (UDD) e Unidades Equivalentes de Fibrinogênio (UEF).

• O Problema: O peso da unidade FEU é aproximadamente o dobro do da DDU ( 1 DDU ≈ 2 FEU ). Um valor de 500 ng/mL de FEU (limite normal) é equivalente a 250 ng/mL de DDU. Confundir essas unidades pode levar a resultados falso-positivos ou falso-negativos na exclusão de embolia pulmonar.^¹⁸

• Solução de banco de dados:

  • D-dímero FEU: LOINC 48066-5 (D-dímero FEU da fibrina [massa/volume] em plasma pobre em plaquetas).

  • D-dímero DDU: LOINC 48065-7.

  • É necessária uma regra de validação rigorosa para impedir a fusão desses dados sem conversão explícita (Fator 1,7 - 2,0, dependendo do kit). ²⁰

4. Endocrinologia: Hormônios e Eixos Funcionais

Os biomarcadores endócrinos apresentam desafios em termos de sensibilidade analítica (por exemplo, TSH de 3ª geração) e unidades extremamente pequenas (picogramas). Além disso, os hormônios esteroides requerem conversões baseadas em pesos moleculares específicos.

4.1 Função Tireoidiana (Perfil Tireoidiano)

O perfil tireoidiano é fundamental para a triagem metabólica. No México e na América Latina, perfis que incluem T3 total e T3 livre são frequentemente solicitados, diferentemente das diretrizes anglo-saxônicas que priorizam TSH e T4 livre. ²¹

• TSH (Hormônio Estimulante da Tireoide):

  • LOINC: 11579-0 (Tireotropina [Unidades/volume] em soro ou plasma).

  • Unidades: $\mu IU/mL$ é numericamente igual a $mIU/L$ .

• T4 livre (tiroxina livre):

  • LOINC: 3024-7.

  • Conversão: ng/dL × 12,87 = pmol/L . ²²

  • Observação: Essa conversão é crucial. Um valor de 1,0 ng/dL é normal, mas 1,0 pmol/L é incompatível com a vida. A validação da faixa de valores é essencial.

• T3 total (triiodotironina):

  • LOINC: 3053-6.

  • Conversão: $ng/dL \vezes 0,0154 = nmol/L$ . ²⁴

4.2 Hormônios e esteroides reprodutivos

A espectrometria de massa (LC-MS/MS) está se tornando o padrão ouro para testosterona e estradiol devido à baixa precisão dos imunoensaios em baixas concentrações (mulheres/crianças). O banco de dados deve incluir indicadores para métodos de LC-MS. ²⁵

• Nota técnica: A testosterona tem um peso molecular de 288,4 g/mol. O fator é derivado de: $10 (dL/L) / 288,4 \approx 0,0347$ .

4.3 Vitaminas e Imunoglobulinas

• Vitamina D (25-OH): Mede a soma de D2 e ​​D3.

  • LOINC: 62292-8.

  • Conversão: $ng/mL \vezes 2,496 = nmol/L$ . ²³

  • Regulamentação: Embora os rótulos dos suplementos usem UI (40 UI = 1 mcg), os laboratórios clínicos usam massa ou moles. ²⁹

• Vitamina B12:

  • LOINC: 2132-9.

  • Conversão: $pg/mL \times 0,738 = pmol/L$ . ²⁴

• Imunoglobulinas (IgG, IgA, IgM):

  • Nos Estados Unidos, os valores são geralmente expressos em mg/dL e no resto do mundo em g/L.

  • Conversão: mg/dL × 0,01 = g/L . ¹⁵

  • LOINCs: IgG (2465-3), IgA (2458-8), IgM (2472-9). ³¹

5. Marcadores tumorais e cardiologia

5.1 Oncologia: Padronização de Marcadores

Os marcadores tumorais são proteínas complexas cuja unidade "U/mL" depende do padrão de referência internacional (por exemplo, os padrões da OMS).

• Alerta de segurança: A alfa-fetoproteína (AFP) tem dupla utilização. Como marcador tumoral, é relatada em ng/mL. Como ferramenta de rastreio pré-natal (para defeitos do tubo neural), é relatada em MoM (Múltiplos da Mediana). O banco de dados deve separar rigorosamente esses contextos para evitar diagnósticos errôneos de câncer em gestantes.

5.2 Cardiologia: Troponinas e Peptídeos

A transição para Troponinas de Alta Sensibilidade (hs-cTn) requer uma mudança no código e nas unidades LOINC.

• Troponina I (Alta Sensibilidade): LOINC 89579-7.

• Unidade: ng/L (nanogramas por litro) é preferível para relatar números inteiros (por exemplo, 14 ng/L) em vez de decimais que possam causar confusão (0,014 ng/mL).

• Peptídeos Natriuréticos: É fundamental distinguir entre BNP (LOINC 30934-4) e NT-proBNP (LOINC 33762-6). Eles não são intercambiáveis ​​nem diretamente conversíveis matematicamente devido às diferenças na meia-vida e na depuração renal. ³⁶

6. Monitoramento de Medicamentos Terapêuticos (MMT) e Oligoelementos

6.1 Medicamentos com índice terapêutico estreito

O monitoramento requer precisão na matriz (sangue total versus soro) e no tempo (nível mínimo/pico).

• Imunossupressores (ciclosporina, tacrolimo, sirolimo):

  • Matriz: Sangue total , visto que estão sequestrados nos eritrócitos. Analisar o soro resultaria em valores falsamente baixos (próximos de zero).

  • LOINC Tacrolimus: 7976-3. ³⁸

  • LOINC Ciclosporina: 3520-4. ³⁹

  • Conversão de tacrolimus: $ng/mL \vezes 1,244 = nmol/L$ .

• Anticonvulsivantes:

  • Fenitoína: LOINC 3968-5. Intervalo: 10-20 µg/mL . ⁴⁰

    • Conversão: $\mu g/mL \times 3,96 = \mu mol/L$ .

  • Ácido valproico: LOINC 4086-5. Intervalo de concentração: 50-100 µg/mL .

    • Conversão: $\mu g/mL \times 6,93 = \mu mol/L$ .

  • Carbamazepina: LOINC 3432-2. Fator de conversão ^4,23.7

6.2 Oligoelementos e Contaminação

Para metais como zinco, cobre e chumbo, o banco de dados deve incluir instruções pré-analíticas: "Tubo azul-real isento de metais".

• Líder: LOINC 5732-3 (Sangue).

  • Conversão: $\mu g/dL \times 0,0483 = \mu mol/L$ . ¹³

• Zinco: LOINC 5763-8. Níveis baixos podem indicar deficiência nutricional ou sepse (resposta de fase aguda). ⁴¹

7. Mapeamento regulatório do CDISC e da FDA

Para a submissão de dados em ensaios clínicos (pedidos de registro de novos medicamentos à FDA), os códigos internos devem ser mapeados para o padrão de Terminologia Controlada do CDISC. O domínio LB (Laboratório) é o destinatário desses dados.

7.1 Estrutura de Mapeamento

• LBTESTCD: Código curto (máximo de 8 caracteres). Ex: GLUC .

• LBTEST: Nome completo padronizado. Ex.: Glucose .

• LBLOINC: O código LOINC utilizado.

• LBSTRESN: Resultado numérico padronizado (geralmente em SI).

Exemplo de um registro mestre:

• Exame: Contagem de glóbulos brancos.

• LOINC: 6690-2.

• CDISC LBTESTCD: WBC .

• CDISC LBTEST: White Blood Cells .

• CDISC LBORRESU (Unidades Originais): 10^3/uL .

• CDISC LBSTERSU (Unidades Padrão): 10^9/L .

Esse mapeamento garante que os dados gerados em um laboratório em Puebla (Laboratorios Ruiz) sejam semanticamente idênticos aos de um laboratório em Rochester (Mayo Clinic) quando integrados em um estudo multicêntrico. ⁴

8. Implementação: Tabelas Mestras Detalhadas

As tabelas mestras consolidadas para as principais categorias são apresentadas abaixo, integrando códigos, sinônimos em espanhol e fatores de conversão validados.

8.1 Tabela Mestra: Painel Metabólico e Renal

8.2 Tabela Mestra: Lipídios e Cardíacos

8.3 Tabela Mestra: Hematologia e Coagulação

9. Conclusão e Recomendações de Implementação

Esta especificação técnica fornece a base necessária para a construção de um sistema de gerenciamento de dados laboratoriais (LIMS) ou repositório de dados clínicos (CDR) que seja semanticamente robusto e atenda aos padrões internacionais.

Pontos-chave para a implementação:

1. Validação de Unidades: O sistema deve rejeitar a entrada de dados se a unidade não corresponder à sintaxe UCUM definida. "uIU/mL" não deve ser permitido como texto livre; deve ser [iU]/mL .

2. Segregação do D-dímero: É imprescindível configurar códigos de teste internos distintos para D-dímero DDU e FEU para evitar erros na interpretação clínica no pronto-socorro.

3. Mapeamento terapêutico: Para medicamentos como a ciclosporina e o tacrolimus, o sistema deve forçar a seleção de "Sangue Total" como matriz, rejeitando "Soro" para evitar relatórios falsamente baixos que poderiam levar a uma sobredosagem iatrogênica.

4. Localização: Utilize os sinônimos em espanhol fornecidos (por exemplo, "Biometría Hemática") na interface do usuário, mas mantenha os códigos LOINC e CDISC na camada de banco de dados para garantir a portabilidade dos dados.

Ao aderir a essa estrutura, as organizações de saúde não apenas melhoram a qualidade de seus dados internos, mas também possibilitam a participação em redes globais de pesquisa e o cumprimento dos requisitos regulatórios mais rigorosos.